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吉利德Remdesivir(瑞德西韦)关键中间体很难合成?

发布时间:2020-02-13 来源:网络 阅读:647

目前吉利德Remdesivir(瑞德西韦)的临床试验正在进行当中。前期我们陆陆续续追踪报道了吉利德Remdesivir(瑞德西韦)的相关合成信息,从不同出发点切入,发表了多篇备受关注的推文(推文1:新冠肺炎重磅||如何合成吉利德(Gilead)潜在药物Remdesivir)(推文2:很难?合成1克规模新冠肺炎临床药物吉利德Remdesivir情况分析)(推文3:国际顶刊Nature详解新冠肺炎临床药物吉利德Remdesivir二代合成方法(附PDF),很多渠道也报道了它的合成。然而我们忽略了一个重要的因素,瑞德西韦的原料如何合成,它的价格如何。今天小编和大家一起看一看,下图是Nature分享的合成路线。



图1:Nature合成路线


我们先看一下原料化合物1(CAS:55094-52-5),我们查阅化合物1合成的相关文献,发现共有22篇文献报道它的合成。我们挑选几篇最近几年发表的文献进行阐述。

化合物1(CAS:55094-52-5)合成路线1

首先D-核糖在酶作用下进行缩醛化反应,接着3个羟基进行苄基化反应。接下来的路线比较简单了,缩醛水解和半缩醛氧化得到目标产产物(CAS:55094-52-5)。

图3:合成路线


化合物1(CAS:55094-52-5)合成路线2

再来看一下2018年著名期刊Chemical Communication报道的合成方法。使用的策略是脱苄基内酯化反应。

图4:合成策略-脱苄基内酯化


原料1b经过3步反应以72%的总产率得到我们制备瑞德西韦的起始关键中间体(CAS:55094-52-5)。三步反应分别为缩硫醛变醛,醛氧化变酸,酸变酰溴并伴随关键的是脱苄基内酯化反应。

图5:三步合成


上图中的缩硫醛底物1b如何合成呢?它是从D-核糖出发经过两步反应制备的。文章中是以类似物1a的合成为例的,方法通用。

图6:缩硫醛合成


化合物1(CAS:55094-52-5)合成路线3

我们再来看一看2018年著名期刊ChemMedChem报道的合成方法,小编感觉还是蛮简洁的。两步反应,简洁高效,产率也很高。

图7:简洁路线


化合物2(1770840-43-1)合成路线

我们再来看一下Nature文献中化合物2(1770840-43-1)如何合成,详见下图,路线不是很多。


参考文献:(1) ChemMedChem 2018, 13, 97 – 104; (2) RSC Adv., 2014, 4, 11023–11028; (3) Chem. Commun., 2018, 54, 9845--9848


关键词:吉利德 Remdesivir瑞德西韦 中间体

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