一文了解第三代头孢菌素头孢地尼和头孢克肟的重要中间体7-AVCA

发布时间:2020-08-03 来源:药融圈 阅读:14858

7-AVCA是合成第三代头孢菌素头孢地尼头孢克肟的重要关键中间体。以7-AVCA为原料制备头孢地尼和头孢克肟的合成路线,具有路线短、反应条件温和、操作方便、设备简单等优点,具有良好的工业化应用前景。

基本信息


化学名称:7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸;7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;7-AVCA;7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸;


英文名称:7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylicacid;(6R,7R)-7-ammonio-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate


别称:7-AVCA


分子式:C9H10N2O3S


分子量:226.25


CAS:79349-82-9


结构式:




物理性质


外观:白色或淡黄色结晶粉末


密度:1.55g/cm


沸点:540.7°Cat 760 mmHg


闪点:280.8°C


稳定性:正常环境温度下储存,本品稳定。


鉴别 IR,NMR


折射率:1.696


常规包装:25kg/桶


储存条件:干燥、阴凉处,闭光储存。


合成路线


根据文献报道,合成7-AVCA的路线较多,其起始原料有去乙酰头孢菌素C(DAC)、7-ACA、青霉素G钾盐、GCLE等,采用不同起始原料的7-AVCA的合成方法如下。


1、以DAC为起始原料


首先,DAC母核侧链上氨基和羧基及其C-4位羧基分别与苯甲酰氯和二苯基重氮甲烷反应得到保护后,其C-3位羟甲基经过与五氯化磷/吡啶反应置换为活泼的氯甲基,而后在其C-3位上进行的Wittig反应,使其在C-3位形成3-乙烯基。在完成其C-3位上的基团变换后,再利用亚胺-酰氯法即将其与五氯化磷/吡啶反应后再进行醇解,脱掉其C-7位上的a-氨基己二酰基侧链,得到化合物。




2、以7-ACA为起始原料


7-ACA在低温强碱的作用下,C-3位乙酰氧甲基水解,得到去乙酰7-ACA( deacetylcethalomannine 7-ACA, D-7-ACA)。D-7-ACA与水杨醛和二苯基重氮甲烷反应保护C-7位氨基和C-4位羧基后,C-3位羟基进行氯置换,形成较为活泼基团,再与碘化钠、三苯基膦和甲醛等在碱性条件下进行Wittig反应,在C-3位生成乙烯基,产物在浓盐酸作用下,亚胺键断裂脱除C-7位上的邻羟基苯亚胺侧链保护基,得到化合物。




3、以青霉素G钾盐为起始原料


首先将其羧基用对硝基苄基溴进行保护后,用过氧乙酸氧化形成青霉素亚砜酯,接着以N-卤代试剂(例如邻苯二甲酰亚胺氯等)开环,再用Lewis酸(例如四氯化锡等)催化闭环得到扩环后的环外亚甲基头孢烷酸亚砜酯化合物,然后利用乙酰溴为还原剂在乙酸乙烯酯催化下,于室温脱氧还原制得3-环外亚甲基头孢烷酸酯,接着以碘素为卤化剂和1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯在-60度下反应制得3-碘甲基头孢烷酸酯,然后与三苯基膦作用生成Wittig试剂,与甲醛反应,经处理得3-乙烯基头孢烷酸酯后,再通过氯化、醚化、裂解得到7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸酯,最后经过加锌将保护基上的硝基还原为氨基,并在酸性条件下水解而制得7-AVCA。


以青霉素G钾盐为起始原料合成7-AVCA,虽然成本比以DAC或7-ACA为起始原料的路线略低,但是其合成路线太长,操作步骤多,方法复杂,导致最终收率低。


4、以GCLE为起始原料


由于GCLE的C-3位含有较为活泼的基团,可以与碘化钠、三苯基膦和甲醛等在室温弱碱条件下,其甲基氯直接被碘代,之后进行Wittig反应,在C-3位生成乙烯基,之后根据C-7位苯乙酰氨基的裂解方法,又可以分为酶解法和化学法两种方法。




主要用途


【用途一】用作药物头孢克肟、头孢地尼中间体


【用途二】口服半合成头孢类抗生素,如头孢克肟、头孢地尼等的中间体。7-AVCA

关键词:7-AVCA 头孢地尼 头孢克肟 中间体

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